Comprender el envejecimiento ¿Por qué los perros grandes envejecen más rápido?

¿Por qué los perros grandes suelen tener una vida más corta? Un estudio realizado con 864 perros relaciona el tamaño corporal con una pérdida más rápida de la metilación del ADN en regiones que contienen «genes saltarines». Los resultados ofrecen una posible explicación molecular de las diferencias en el envejecimiento canino, aunque aún no está claro si estos cambios contribuyen a acelerar el envejecimiento.

En el caso de los mamíferos, un mayor tamaño de la especie suele implicar una mayor esperanza de vida, que oscila entre tan solo un par de años en el caso de los ratones y casi 200 años en el de algunas ballenas.

Sin embargo, cuando observamos dentro de una misma especie, a menudo vemos lo contrario: los individuos más pequeños viven más que los más jóvenes. Y esto lo vemos en los perros.

Los amantes y propietarios de perros llevan mucho tiempo constatando esta excepción, ya que las razas de perros más grandes suelen crecer más rápido y morir más jóvenes que los perros más pequeños. Por ello, los científicos han estado trabajando intensamente para investigar y comprender las causas subyacentes de los llamados «años de perro», que pueden acortar el tiempo que estos animales pasan junto a las personas.

«Los perros constituyen un modelo extraordinario para comprender el envejecimiento, ya que presentan una variación espectacular en la esperanza de vida dentro de una misma especie», afirmó el autor principal del estudio, Noah Snyder-Mackler, profesor de la Facultad de Ciencias de la Vida y del Centro de Evolución y Medicina de la Universidad Estatal de Arizona.

Los perros grandes no solo mueren más jóvenes, sino que también son más propensos a padecer muchas enfermedades relacionadas con la edad. Y lo que los científicos puedan aprender sobre el envejecimiento canino puede ofrecer también una perspectiva importante sobre el envejecimiento humano.

«Al ser animales de compañía, también pueden constituir un modelo muy valioso con relevancia inmediata para la salud humana. El hecho de que vivan con nosotros implica que compartimos experiencias y entornos, mientras que el amor que sentimos por nuestras mascotas nos lleva a proporcionarles alimentación, ejercicio y cuidados sanitarios durante toda su vida, lo que significa que podemos extrapolar a los seres humanos muchos de los hallazgos obtenidos en nuestras mascotas, cuya esperanza de vida es más corta», afirmó Snyder-Mackler.

Ahora quizá sepamos por qué.

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad Estatal de Arizona ofrece la primera explicación molecular convincente de por qué los perros grandes viven menos tiempo: la respuesta podría estar en cómo los rasgos característicos del envejecimiento modifican el ADN de los perros.

Genes saltarines

A partir de los datos de 864 perros incluidos en el Dog Aging Project, un equipo de científicos ha cartografiado los patrones de metilación del ADN en todo el genoma. La metilación del ADN forma parte del epigenoma, que influye en el grado de activación o desactivación de los genes sin alterar la secuencia del ADN de cada uno de ellos. El epigenoma también responde a señales ambientales, como la dieta o el estrés, y —lo que resulta fundamental para este trabajo— la metilación del ADN es un indicador químico bien establecido del envejecimiento y de la regulación del ADN.

Sus hallazgos revelan que el envejecimiento está asociado a la pérdida generalizada de estas marcas reguladoras a lo largo del tiempo, especialmente en regiones del genoma conocidas como «genes saltarines» o elementos transponibles. Se descubrió que una clase de estos genes saltarines, denominada LINE1, es un componente clave de las diferencias biológicas relacionadas con el envejecimiento.

Los LINE1 pueden copiarse e insertarse en cualquier parte del genoma, saltando de un cromosoma a otro y dañando el ADN en el proceso. Aunque normalmente se mantienen bajo control gracias a la metilación del ADN, su actividad puede aumentar cuando se pierden estas marcas reguladoras, un proceso que se ha relacionado con la inestabilidad genómica, el cáncer y otras enfermedades relacionadas con la edad.

«Lo que hemos descubierto es que la regulación epigenética de los elementos transponibles —especialmente los LINE1— parece ser un factor clave que determina la rapidez con la que envejecen los distintos perros», afirmó Snyder-Mackler.

El estudio reveló que más del 40 % de las regiones asociadas a LINE1 en el genoma pierden metilación con el envejecimiento, lo que las convierte en la clase de elementos transponibles más afectada. Esta pérdida no se distribuye de manera uniforme entre los perros: las razas de mayor tamaño experimentan descensos significativamente más rápidos.

De media, las razas de perros gigantes perdieron aproximadamente un 35 % más de metilación de LINE1 al año que las razas pequeñas.

«Esta es una de las firmas moleculares más claras que hemos observado y que concuerda con la conocida relación entre el tamaño y la esperanza de vida en los perros», afirmó el coautor Blaise Mariner, también investigador de la Facultad de Ciencias de la Vida y del Centro de Evolución y Medicina de la ASU. «Esto sugiere que el envejecimiento más rápido en los perros de mayor tamaño podría deberse, al menos en parte, a un menor control sobre estos “genes saltarines”».

El sexo y el envejecimiento

El estudio también reveló diferencias sorprendentes entre las mujeres (que tienen dos cromosomas X, es decir, XX) y los hombres (que tienen XY). Se observó que los LINE1 del cromosoma X presentaban un mayor nivel de metilación en los hombres que en las mujeres. Esto sugiere que las mujeres podrían presentar una mayor actividad de estos elementos, lo que podría influir en los patrones de envejecimiento específicos de cada sexo.

«Ha sido un resultado inesperado», afirmó Brianah McCoy, que codirigió este trabajo durante su doctorado en el Centro de Evolución y Medicina de la Facultad de Ciencias de la Vida de la ASU. «Esto pone en tela de juicio algunas de nuestras hipótesis sobre cómo se regula el cromosoma X y pone de relieve la complejidad del envejecimiento epigenético».

Más allá de los hallazgos concretos, la investigación subraya la importancia de la epigenética en la determinación de la salud y la longevidad. Si bien las secuencias genéticas permanecen en gran medida fijas, las marcas epigenéticas cambian con el tiempo y en respuesta a factores ambientales, lo que ofrece una perspectiva muy valiosa sobre la biología del envejecimiento.

La envergadura del estudio también fue notable, ya que se trata de uno de los más amplios de su tipo. Al analizar 864 genomas de perros, fue necesario cartografiar y secuenciar más de 3 millones de sitios de metilación en una cohorte amplia y diversa de perros. Solo gracias a esta enorme labor, el equipo pudo detectar patrones que habrían pasado desapercibidos en conjuntos de datos más reducidos.

«Iniciativas de gran envergadura y carácter colaborativo, como el Dog Aging Project, son esenciales para descubrir este tipo de conocimientos», afirmó Snyder-Mackler. «Nos permiten relacionar los cambios moleculares con las variaciones reales en la salud y la esperanza de vida».

Compañeros caninos

En última instancia, los resultados podrían tener implicaciones que vayan más allá de los perros y se puedan aplicar a sus compañeros humanos.

«Nuestro trabajo sugiere que los elementos transponibles podrían ser una parte fundamental del proceso de envejecimiento en todos los mamíferos», afirmó Snyder-Mackler. «Si ese es el caso, actuar sobre estos elementos o sobre los mecanismos que los regulan podría ser una vía prometedora para futuras terapias destinadas a prolongar la esperanza de vida saludable en los seres humanos».

Aunque es necesario seguir investigando para determinar si la actividad de LINE1 es una causa o una consecuencia del envejecimiento, el estudio aporta pruebas sólidas de que los cambios epigenéticos en estas regiones genómicas son un rasgo característico del envejecimiento biológico —y un posible factor que influye en su variabilidad—.

A medida que los científicos siguen desentrañando los mecanismos moleculares del envejecimiento, hay algo que cada vez está más claro: los secretos para una vida más larga y saludable pueden estar ocultos no solo en nuestros genes, sino también en la forma en que se regulan a lo largo del tiempo.

Artículo original: El envejecimiento epigenético y la desregulación de los transposones reflejan la reducción de la esperanza de vida relacionada con el tamaño en los perros; Science; DOI:10.1126/science.aeb2986