Formación de nuevas fibras musculares Se descubre un nuevo regulador de la regeneración muscular

Investigadores del han identificado un regulador hasta ahora desconocido de la diferenciación de las células madre musculares: la proteína leiomodina 1 (LMOD1). Cuando falta la LMOD1, la formación de fibras musculares se ve claramente afectada; por el contrario, si se produce en mayor cantidad, se acelera la formación de nuevas fibras musculares. Los resultados aportan nuevos conocimientos sobre los fundamentos moleculares de la regeneración muscular.

Los músculos esqueléticos pueden regenerarse en gran medida por sí mismos tras una lesión. Las responsables de ello son las células madre musculares, que en el músculo sano se encuentran principalmente en estado de reposo. Sin embargo, tras una lesión se activan, comienzan a multiplicarse y, a continuación, empiezan a desarrollarse hasta convertirse en células musculares especializadas (diferenciación). Estas se fusionan entre sí o con las fibras musculares ya existentes, formando así fibras musculares nuevas o reparadas.

Todo este proceso es de vital importancia para la reparación y renovación de la musculatura. Sin embargo, esta capacidad disminuye con la edad. Además, algunas enfermedades pueden afectar a la regeneración de las fibras musculares. Hasta ahora solo se conoce parcialmente qué interruptores moleculares determinan exactamente cuándo una célula madre muscular pasa de su estado inicial a la diferenciación. Es precisamente aquí donde entra en juego el estudio publicado recientemente en «eLife».

Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Alessandro Ori, del Instituto Leibniz de Investigación sobre el Envejecimiento —Instituto Fritz Lipmann (FLI) de Jena— y la profesora Julia von Maltzahn, de la Universidad Técnica de Cottbus-Senftenberg (BTU), investigó qué cambios se producen en el equilibrio proteico global de una célula madre muscular cuando esta comienza a desarrollarse hasta convertirse en una célula muscular diferenciada.

Análisis de miles de proteínas a lo largo del tiempo

Para su estudio, los investigadores analizaron, mediante proteómica por espectrometría de masas, más de 6.000 proteínas en células musculares primarias de ratón a lo largo de diferentes etapas de la diferenciación. De este modo, no solo pudieron determinar qué proteínas estaban presentes, sino también comprender cuándo variaban sus cantidades durante el desarrollo de las células musculares.

«En este contexto, nos llamó especialmente la atención una proteína cuya cantidad variaba drásticamente, sobre todo al inicio de la diferenciación», explica el Dr. Alessandro Ori. La proteína leiomodina 1 (LMOD1) pertenece al grupo de los denominados «nucleadores de actina» y contribuye a la formación de nuevos filamentos de actina. La actina es un componente importante del citoesqueleto, la estructura dinámica que da forma a las células y que participa en numerosos procesos de movimiento, crecimiento y remodelación. Sin embargo, los resultados del estudio revelaron que la LMOD1 parece tener otras funciones, ya que su concentración aumenta ya en las primeras fases de la diferenciación de las células musculares e influye en que estas puedan formarse con éxito en nuevas fibras musculares.

Sin LMOD1, se detiene la formación de nuevas fibras musculares

Para aclarar si la LMOD1 es realmente necesaria para la formación muscular o si simplemente se produce de forma paralela, se redujo de forma selectiva la cantidad de esta proteína en células musculares primarias. Con la reducción de la LMOD1, la formación de miotubos —los precursores de las nuevas fibras musculares— se vio claramente afectada. Como resultado, se produjo una acumulación de células que no habían completado con éxito el proceso de diferenciación, por lo que, en consecuencia, solo se formaron estructuras más cortas con menos núcleos celulares.

Por el contrario, el aumento de la expresión de LMOD1 dio lugar a una formación notablemente más rápida de nuevas fibras musculares. Las células formaron miotubos completamente diferenciados antes, que además eran más largos y contenían más núcleos celulares. Los análisis proteómicos confirmaron que, en estas condiciones, las células adoptaban un patrón molecular característico de la formación muscular temprana.

Esta relación también se ha podido demostrar en organismos vivos: tras una lesión muscular, en el modelo murino aumentó la cantidad de LMOD1 en el músculo en proceso de regeneración. Durante la fase temprana de la regeneración de las fibras musculares, la proteína era claramente detectable en esa zona. Así pues, los resultados proporcionan un claro indicio de que la LMOD1 favorece activamente la diferenciación miogénica.

«Nos sorprendió ver lo pronto que interviene la proteína en el proceso de diferenciación», explica la profesora Julia von Maltzahn, de la BTU Cottbus-Senftenberg. 

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Nuestros resultados demuestran que LMOD1 es mucho más que un simple componente del armazón celular: influye en el proceso regulador fundamental que determina cómo las células madre musculares forman nuevas fibras musculares.

Prof. Julia von Maltzahn von der BTU Cottbus-Senftenberg

Interacción molecular con SIRT1

Otro hallazgo resultó especialmente interesante. Al parecer, LMOD1 no actúa por sí sola, sino que está relacionada con SIRT1, una enzima que, entre otras cosas, regula la actividad de proteínas y genes y cuya importancia en la diferenciación de las células musculares ya se conoce.

Los investigadores han podido demostrar que LMOD1 y SIRT1 interactúan entre sí y que LMOD1 influye en la distribución espacial de SIRT1 dentro de la célula. Esta relación es especialmente marcada justo al inicio de la diferenciación. Cuando se produce una mayor cantidad de LMOD1, cambia la distribución de SIRT1: la proporción de SIRT1 en el núcleo celular disminuye. «De este modo, nuestro estudio ofrece una nueva perspectiva: LMOD1 no solo es un componente del citoesqueleto, sino que, al regular la distribución espacial y la actividad de SIRT1, parece intervenir también en el control del programa genético de la diferenciación de las células musculares», explica la Dra. Ellen Späth, antigua doctoranda del FLI, autora principal del estudio y actualmente investigadora posdoctoral en Genentech Inc., EE. UU.

Relación con el proceso de envejecimiento

Resulta especialmente interesante para la investigación sobre el envejecimiento la observación de que se han detectado niveles elevados de la proteína LMOD1, sobre todo en las células madre musculares de ratones de edad avanzada. Para ello, se estudiaron animales jóvenes, viejos y muy viejos. Esto plantea una nueva cuestión importante: ¿podría la alteración en la regulación de LMOD1 contribuir a los cambios relacionados con la edad en las células madre musculares? Y es que estos cambios se producen en una etapa de la vida en la que la capacidad de regeneración de la musculatura disminuye cada vez más.